近日，受拉尼娜现象影响，全国多地出现大幅度降温，甚至于下雪的天气。就在大家感慨初雪来得有点早时，医药界也传来两股“寒流”：11月23日，礼来（Lilly）宣布，其阿尔兹海默症新药Solanezumab在Ⅲ期试验中未达到临床终点，试验失败。同一天，CAR-T领域的先锋JUNO也因为再现致死病例而主动暂停CAR-T疗法JCAR015代号为ROCKET（火箭）的Ⅱ期研究。作为一直默默关注阿尔兹海默症科研及医药动态的小编，不禁一阵心酸。

一而再再而三，Solanezumab还是失败了

Solanezumab是礼来研发的一款靶向淀粉样蛋白（Aβ）的药物，通过在Aβ蛋白聚集成斑之前对其进行清除，从而阻止病情发展，致力于治疗早中期阿尔兹海默症。现在，临床Ⅲ期的失败使得礼来宣布，放弃将其作为治疗轻度阿尔兹海默症的药物。

回顾Solanezumab的研发之路，颇为坎坷。早在2012年，SolanezumabⅢ临床试验就已经惨遭失败。虽然药物能够很好地与Aβ结合防止其聚集，但是并不能改善轻度至中度AD患者的认知能力。考虑到轻度阿尔兹海默症患者用药后效果良好，所以礼来并没有放弃它，决定再次开展扩展性研究ExpeditionExt。

扩展性试验进行了两年，可惜2015年Solanezumab依然未交出满意的答卷，其试验结果再次未达到审批标准。虽然获得了积极的临床响应，但是在统计学上仍未达到主要临床终点，只是在一定程度上提高了早期患者的认知能力。

但是这一失败并没有影响礼来及投资者的热情，随后它又启动了新一轮大型后期临床试验“EXPEDITION3”，并在2016年3月中旬将认知能力调整为试验的首要指标，而行为能力降为次要指标。

然而，预计年底出结果的试验，却惨遭折戟。昨日，礼来宣布，Solanezumab在超2100位轻度患者的治疗过程中，虽然减慢了认知衰退，但是其结果与安慰剂相比并没有表现出显著差异。

淀粉样蛋白，这条清除之路是否正确？

Solanezumab的失败不得不让我们再次思考：Aβ是否是AD的致病物质？

不少专家认为，β-淀粉样蛋白是疾病的结果，并不是致病原因。德克萨斯大学的神经学家George Perry认为：“淀粉样蛋白假说是错误的。25年前，它或许是一个合理的、简单的假设，但是现在它将不再正确。”Feinstein医学研究所致力于阿尔兹海默症领域的研究员Peter Davies表示：“淀粉样蛋白抗体试验的一次次失败意味着我们选择了错误的道路。”

但是，“淀粉样蛋白假说”的支持者们却坚持认为，Solanezumab试验之所以失败，是因为其特定的工作方式，与淀粉样蛋白致病本身无关。德国神经退行性疾病中心慕尼黑分所负责人Christian Haas解释：“抗体靶向血液和脊髓液中的可溶性淀粉样蛋白，所以它很有可能无法有效清除大脑中的病变蛋白。”

Aducanumab也是一种靶向Aβ的单克隆抗体，由百健和剑桥大学合作研发。8月31日，aducanumab的临床中期数据（Ⅰb期）发表在《Nature》期刊，揭示其能够有效减缓早期阿尔兹海默症患者认知能力的衰退。虽然，aducanumab的两项临床Ⅲ期试验仍然在进行中，且存在副作用问题。但是，不少专家认为这是目前为止最引人注目的临床结果。

图示：左图是70岁健康老年人的大脑，右图是患有阿尔兹海默症的70岁老年人的大脑

27年、30亿美元，礼来的下一步？

礼来扎根攻克阿尔兹海默症已经有27年历史，期间共投入30亿美元。Solanezumab失败的消息一出，礼来的股价就下跌了16%。同时，这一结果也影响了其他致力于阿尔兹海默症领域的公司，例如百健。

目前，Solanezumab仍然有两个试验正在进行中，主要致力于罕见遗传性阿尔兹海默症以及预防老年痴呆。很多临床医生认为，即便是发病初期治疗，对于逆转神经损伤而言都已经太迟了。波士顿布莱根妇女医院的神经学家Reisa Sperling表示：“Solanezumab的失败再一次让我相信，我们应该在痴呆病症出现之前就采取措施。”

她的团队正在验证，Solanezumab是否能够防止没有表现出痴呆症状患者的病情发展，这些患者的大脑中已有淀粉样蛋白沉积。目前该试验已经招募到800名参与者，由美国国家卫生研究院（NIH）和礼来资助。

除了淀粉样蛋白，科学家试图将靶点“往前移”。他们注意到BACE酶，一种负责将淀粉样蛋白前体蛋白降解成淀粉样蛋白的关键酶类。包括礼来、阿斯利康、默沙东及百健等公司在内都有布局BACE酶抑制剂的产品线。

这里面值得一提的是，默沙东的BACE1抑制剂Verubecestat在这个月初刚刚获得好消息，其在动物和临床初期试验中都达到了良好的治疗预期，并成为首个临床Ⅲ期的BACE1抑制剂。此外，还有一款靶向另一个重要致病蛋白Tau蛋白的药物正处于临床后期，预计下个月出临床报告。

无论solanezumab去向如何，礼来并没有放弃继续在阿尔兹海默症领域努力。